Por que debemos tomar cerveza

[marauca]

La homocisteína es un aminoácido, producto intermedio del metabolismo de la metionina y la cistina.

Defectos genéticos, se asocian con elevaciones de los niveles del homocisteína en el plasma.

Dichas elevaciones plasmáticas se asocian a la ateroesclerosis prematura, trombosis recurrentes de arterias coronarias, cerebrales o periféricas y de la trombosis venosa.

Estudios científicos recientes han mostrado que incluso los niveles moderadamente elevados de homocisteína aumentan el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, cerebrales, periféricas y de la muerte cardiovascular. Un metanálisis de 27 estudios calculaba que cada aumento de 5 µmol/L en el nivel de la homocisteína aumenta el riesgo para la enfermedad de la arteria coronaria en el 60% en hombres y en el 80% en mujeres, que es equivalente al efecto de un aumento de 20 mg/dL en colesterol total del plasma. Los niveles de homocisteína muestran una fuerte correlación inversa con la ingestión dietética y con los niveles del plasma de folatos; éstos son cofactores esenciales en metabolismo del homocisteína.

Actualmente, hay evidencia escasa a recomendar el medir de niveles de la Homocisteína en la población general.

La homocisteína en sí misma puede no ser un factor de riesgo independiente, se correlacionan con la función renal, el habito de fumar, los niveles de fibrinógeno y de la proteína C-reactiva, que son factores de riesgo creciente para enfermedad coronaria.

Además, el umbral del riesgo es variable y los niveles recomendados de varían entre 12 y 18 µmol/L.

El tratamiento con el ácido fólico, la vitamina B6 y la vitamina B12 baja los niveles de homocisteína.

Los niveles de la homocisteína se deben medir en los pacientes con una historia de la enfermedad de la arteria coronaria y/o del movimiento prematuros que no tienen factores de riesgo clásicos.

Debe también ser determinado en individuos con una historia del tromboembolismo y de patología de trombosis venosa.

Animase a los individuos con niveles de homocisteína > 12 µmol/L deben Ingerir productos ricos en ácido fólico tales como vegetales y fruta.

Hiperhomocistinemia: fisiopatología e implicaciones médicas.

En 1969, McCully hizo la observación clínica de que los niveles elevados de homocisteína en plasma se asociaban con enfermedad vascular. La homocisteína es un aminoácido intermediario formado por la conversión de metionina a cisteína. La homocistinuria o hiperhomocistinemia grave son desórdenes autosómicos recesivos raros caracterizados por elevación importante de homocisteína en orina o plasma. Las manifestaciones clínicas de la homocistinuria incluyen retardo en el crecimiento, osteoporosis, anormalidades oculares, enfermedad tromboembólica, y aterosclerosis prematura. Elevaciones menos marcadas de la homocisteína en plasma son más comunes, ya que ocurren en el 5 a 7% de la población, y constituye un factor de riesgo independiente para enfermedad vascular aterosclerótica y tromboembolismo recurrente. 1,2

Etiología:

La homocisteína es metabolizada por dos vías: trans - sulfuración; y remetilación. La trans - sulfuración de la homocisteína a cisteína es catolizada por la cistation-beta-sintetasa, un proceso que requiere fosfato de piridoxal (B6) como cofactor.

Por otro lado, la remetilación de la homocisteína produce metionina. Esta reacción es catalizada por la metionin sintetasa o por la beta-homocisteín metiltransferasa. La cobalamina (B12) es el precursor de metilcobalamina, el cual es cofactor de la metionin sintetasa. Las elevaciones en plasma de la homocisteína pueden resultar de una variedad de desórdenes por mecanismos diferente.

Deficiencias vitamínicas:

Los niveles plasmáticos de folatos y vitamina B12 son fuertes determinantes de la concentración de homocisteína.

Los niveles de homocisteína se relacionan inversamente con el consumo de folatos, manteniendo los niveles estables de la misma, cuando la ingesta de folatos excede a los 400 microgramos/día.5 La vitamina B6 es un determinante débil por la acción indirecta que manifiesta en el metabolismo de la homocisteína.6

La importancia de estas deficiencias vitamínicas en la patogénesis de la hiperhomocistinemia fue evaluada en una cohorte de 1,041 sujetos ancianos,5 dos terceras partes de éstos con niveles elevados de homocisteína y concentraciones subnormales de folatos, vitamina B12, o 5-fosfato de piridoxal (coenzima de la vitamina B6).

Variante termolábil MTHFR:

La forma genética más común de hiperhomocistinemia resulta de la producción de una variante termolábil de la metil tetrahidrofolato reductasa con actividad enzimática reducida, siendo la variante más frecuente el cambio de alanina por valina en la posición 677 (C677T).9

La MTHFR es una proteína que consiste en un polipéptido sencillo de 40kDa de codón catalítico dominante y otro de 36kDA de codón regulatorio dominante.

El polimorfismo de la mutación C677T (definido como un cambio mutacional presente en más del 1% de los alelos en la población general) es la única mutación de la MTHFR vista con relativa frecuencia en la población, lo cual llega a ser entre 5 y 14%, y definitivamente asociado con la hiperhomocistinemia.

Otros polimorfismos han sido identificados en los pares 1298 y 1317, pero el rol en la hiperhomocistinemia no ha sido comprobado adecuadamente. Es de interés mencionar que la población con enfermedad coronaria documentada por angiografía presentan en mayor frecuencia el gene de la variante termolábil. Por otro lado la forma homocigota de la variante termolábil de la MTHFR es una causa común de niveles elevados de homocisteína en la población general, vista en cerca del 11 a 15% de la población blanca norteamericana, es más común en hispanoamericanos (25%) y poco frecuente en afroamericanos (1%), guardando estrecha la relación de tal genotipo con niveles bajos de folatos.

Por otro lado se han hecho mediciones séricas de homocisteína en los pacientes con genotipo identificado de MTHFR y han establecido mayores niveles de homocisteína para el genotipo homocigoto (V/V) comparados con el genotipo normal (A/A) o el heterocigoto (A/V), exacerbados tales hallazgos como se menciona en párrafos superiores por el nivel de folatos, llegando a ser incluso 24% mayor en la variante genotípica homocigota (V/V).

Pese a esto permanece incierto si la variante V/V se asocia con un incremento en el riesgo de enfermedad coronaria. Tres series han identificado tal asociación, en uno de estos tres reportes se compara 778 hombres sanos contra 362 con enfermedad coronaria.16 El patrón homocigoto de la MTHFR fue más frecuente en los pacientes con enfermedad coronaria comparado con los controles (16 vs. 10%). Un segundo estudio comparó 735 pacientes con enfermedad coronaria isquémica contra 1,259 sujetos sanos y reportaron una probabilidad 1.22 veces mayor para la asociación de rasgo homocigoto y enfermedad coronaria, hallazgos similares a los obtenidos por un meta-análisis de 8 estudios de casos y controles de MTHFR y cardiopatía isquémica.

En contraste hay estudios de casos y controles que no encuentran asociación entre el patrón V/V para la variante termolábil de la MTHFR y el riesgo de infarto del miocardio,18-20 siendo un estudio prospectivo de 754 pacientes sometidos a cateterismo cardiaco y no encontrando asociación con la evidencia angiográfica de enfermedad coronaria o clínica de infarto del miocardio.

Medición en plasma de la homocisteína:

La mayoría de los estudios clínicos miden la homocisteína plasmática total, la cual incluye homocisteína con disulfitos mixtos, tiolactato de homocisteína, homocisteína libre, y homocisteína unida a proteínas, esta última abarca el 70 a 80% del total.

Las concentraciones normales de homocisteína son de 5 a 15 micromoles por litro en ayuno. Se han clasificado la hiperhomocistinemia como leve con concentraciones de 15 a 30 micromoles por litro, intermedia 30 a 100 y grave arriba de 100. En los pacientes con la fuerte sospecha de hiperhomocistinemia como agente causal de fenómenos trombóticos pero con niveles basales normales, la carga oral de metionina (100 mg por kilogramo de peso corporal) debe ser realizada. Los niveles plasmáticos son determinados después de la carga de metionina y un cambio mayor a 2 desviaciones estándar por arriba de lo normal es considerado hiperhomocistinemia.

Sin embargo, el valor pronóstico de la carga de metionina es incierto. En una serie que incluyó 24 de 163 sujetos con homocigocidad para la variante termolábil, el ayuno, pero no los niveles postmetionina de homocisteína total fueron asociados con enfermedad coronaria.

Las técnicas de medición de la homocisteína son numerosas, siendo la más sensible y específica la cromatografía con espectrometría en masa C-EM, con la capacidad por la misma de determinar los niveles de sus metabolitos. Al igual que la C-EM, la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) que incluye la detección por fluorescencia (DF), detección electrónica (DE), y colorimetría puede cuantificar metabolitos de la homocisteína. La medición de los niveles mediante test Abbott (Imx), completamente automatizado y con capacidad para determinar kitts de 480 muestras con imprecisión de menos del 3%. Las recomendaciones médicas para la medición de homocisteína acorde a los estatutos internacionales del convenio TASK es a todos los pacientes con historia de enfermedad aterosclerótica o tromboembólica.

Asociación de hiperhomocistinemia con aterosclerosis:

La asociación entre niveles elevados de homocisteína y enfermedad coronaria, periférica y cerebrovascular se ha evidenciado en más 20 estudios de casos y controles, que involucra más de 2,000 pacientes, estableciendo que los niveles de homocisteína se encuentran un 31% más altos en los sujetos con enfermedad vascular aterosclerótica comparado con los controles, siendo por lo tanto el riesgo relativo de la homocistinemia para enfermedad coronaria 23.9 veces mayor que en los sujetos control.

Hiperhomocistinemia e infarto al miocardio:

Hay evidencia de que los niveles de homocisteína se relacionan con infarto al miocardio en mujeres jóvenes. Un estudio de casos y controles comparó 79 mujeres menores de 45 años quienes habían tenido infarto contra 386 sujetos control. Aquéllos con infarto tenían niveles mayores de homocisteína y menores concentraciones de folatos, correlacionando la variante termolábil homocigota con estos niveles, más que la hiperhomocistinemia aislada sin demostración de variante V/V. Por otro lado los hombres con niveles arriba de la percentil 95 tienen 3 veces mayor riesgo de infarto, comparado con aquéllos por debajo de la percentil 90, estimando que un 7% de los infartos observados en población abierta puede ser atribuido a hiperhomocistinemia.

Homocisteína en pacientes con enfermedad coronaria conocida:

La importancia de la homocisteína en los pacientes con cardiopatía conocida es contradictoria, pero existiendo con mayor frecuencia una asociación fuerte y constante hacia la causalidad de la hiperhomocistinemia en este grupo de pacientes.

Un estudio mostró mortalidad de 4% entre los pacientes con niveles de homocisteína debajo de 9 micromoles/ L comparado con 25% de aquéllos con niveles de 15 o más, dejando a un lado factores que confunden la evidencia de que la homocisteína es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular incluyendo afección renal, tabaquismo, niveles de fibrinógeno, dímero D y proteína C reactiva.

El riesgo incrementado de eventos vasculares en base al nivel plasmático de homocisteína no está del todo bien establecido, pero numerosos son los estudios que demuestran esta asociación, siendo importante recalcar el corte secciona de Framingham donde se encontró riesgo incrementado de estenosis carotídea arriba del 25%, y otros trabajos donde es mayor la frecuencia de enfermedad coronaria prematura e isquemia cerebral.

Relación entre folatos, B6 y aterosclerosis:

Los niveles plasmáticos elevados de homocisteína reflejan quizá deficiencia de folatos, vitamina B6, y/o B12, siendo tales deficiencias asociadas con un riesgo incrementado de aterosclerosis, independientemente de los factores de riesgo convencional.

El riesgo más bajo es visto en las mujeres con ingesta de folatos arriaba de 400 microgramos/día e ingesta de vitamina B6 arriba de 3 mg/día, valores por arriba de las dosis diarias recomendadas (180 microgramos y 1.6mg/día respectivamente.). La posible explicación a estos hallazgos es que la vitamina B6 por sí misma más que la homocistinemia se asocia con enfermedad coronaria, datos validados por los estudios de la ARIC.

Asociación de hiperhomocistinemia con tromboembolismo venoso:

Se fundamenta por las siguientes aseveraciones:

• En el estudio de trombofilia Leiden se comparó 269 pacientes con un primer episodio de trombosis venosa profunda, con un riesgo relativo en el grupo de pacientes con hiperhomocistinemia (por arriba de percentil 95) de 2.5 veces.

• Otro meta-análisis encontró rangos de probabilidad de 2.5 a 2.95 para enfermedad tromboembólica venosa en aquéllos pacientes con dos o más desviaciones estándar sobre el grupo control.

Por otro lado el riesgo de trombosis esta incrementado considerablemente en la asociación de hiperhomocistinemia y factor V Leiden 40,41 siendo el riesgo relativo para eventos trombóticos venosos en hiperhomocistinemia, con la mutación de factor V Leiden, y con ambos desórdenes.

Los niveles de homocistinemia tienen un riesgo proporcional con los fenómenos trombóticos, al igual que los episodios recurrentes de tromboembolismo (18.2 vs. 8.1 de aquéllos pacientes sin hiperhomocistinemia ).

Complicaciones obstétricas:

La variante termolábil C677T de la tetrahidrofolatometil reductasa ha sido ligada a complicaciones obstétricas importantes como preclampsia grave, desprendimiento de placenta, retardo en el crecimiento fetal, parto pretérmino, condicionadas tales alteraciones por trombosis intervellosa o de las arterias espirales, aunado a una inadecuada perfusión placentaria.

Dichas relaciones se ejemplifican en un estudio de 110 mujeres Israelitas quienes tenían una de estas complicaciones y 110 con embarazo normal.

Las mujeres con complicaciones obstétricas tenían trombofilia (52 vs. 17%, p < 0.001) y mutación C677T (22 vs. 8%, p = 0.005). Las implicaciones clínicas de la hiperhomocistinemia conjuntas se muestran en el cuadro 1.

Propiedades aterotrombóticas de la homocisteína:

La homocisteína tiene propiedades aterogénicas y protrombóticas que explican un riesgo incrementado de enfermedad vascular. Los marcadores histopatológicos de la lesión vascular por homocisteína incluyen engrosamiento de la íntima, laceración de la lámina elástica, hipertrofia del músculo suave, agregabilidad plaquetaria, y formación de trombo oclusivo plaquetario.

Hay múltiples mecanismos por los cuales la homocisteína induce lesión vascular; el metabolito tiolactona puede combinarse con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y producir agregados, que provocan quimiotaxis a macrófagos en la íntima arterial, condicionando la placa ateroesclerosa.

La exposición prolongada de las células endoteliales a la homocisteína provoca la producción de óxido nítrico.

El daño endotelial directo puede ocurrir mediado en parte por los radicales libres formados durante la oxidación de la homocisteína reducida, la marcada acumulación plaquetaria secundaria a un efecto proagregatorio directo de la homocisteína o a una inadecuada inhibición plaquetaria mediada por el endotelio.

Los efectos protrombóticos de la homocisteína incluyen atenuación del plasminógeno tisular, activación del factor V, inhibición de la proteína C y heparán sulfato, así como una actividad antitrombótica endotelial reducida , aunado a los cambios en la función de la trombomodulina.(Cuadros 2 y 3).

TRATAMIENTO

Las observaciones mencionadas en párrafos superiores han mostrado que la hiperhomocistinemia es un factor de riesgo independiente cerebrovascular, vascular periférico, enfermedad venosa tromboembólica y coronaria.

El tratamiento de la hiperhomocistinemia varía con base en la causa, pero generalmente involucra suplemento vitamínico con ácido fólico, piridoxina, y vitamina B12. 3 El ácido fólico y la vitamina B12 bajan los niveles de homocisteína en un 25 a 50% en individuos normales y en pacientes con hiperhomocistinemia.

Las dosis mínimas requeridas de ácido fólico y piridoxina para el tratamiento son inciertas. Las actualmente utilizadas son de 1 mg/día de ácido fólico, 25 mg/día piridoxina, y 0.5 mg/día de vitamina B12.

Las dosis de ácido fólico se incrementan 5 mg/día tanto como sea necesario para bajar los niveles de homocisteína, siendo factible la dosis inicial de 5 mg/día de ácido fólico en los sujetos con más de 30 nanomoles/ mL o aquéllos con insuficiencia renal crónica, debiendo completar 6 semanas, encontrando reducción en los niveles incluso desde las primeras 2 semanas, pero puede ocurrir hasta las 8 semanas.

LA HIPERHOMOCISTEINEMIA: NUEVO MARCADOR DE RIESGO VASCULAR.

La homocisteína y su metabolismo han sido objeto de especial interés a partir de los años 60, cuando se describió que un grupo de pacientes con defectos genéticos cursaban con un aumento de la excreción urinaria de homocistina (dímero de homocisteína), por lo que se le denominó homocistinuria.

Estos pacientes presentaban frecuentemente ectopia del cristalino, signos y síntomas derivados de afectación ósea y neurológica, así como trombosis arteriales y venosas. La base bioquímica de la forma más frecuente de homocistinuria, denominada clásica, es la deficiencia de la enzima cistationina beta-sintasa. Las oclusiones vasculares que se producen en esta enfermedad son graves y cursan con la muerte de aproximadamente el 50% de los individuos afectos antes de los treinta años de edad.

Desde entonces un número creciente de estudios clínicos y epidemiológicos demuestran que la elevación moderada de la concentración de homocisteína plasmática constituye un factor de riesgo independiente de padecer enfermedad vascular con afectación del sistema nervioso central, el sistema vascular periférico, el coronario y el cerebral.

Fisiopatología.

Los mecanismos fisiopatológicos propuestos mediante los cuales la hiperhomocisteinemia (H) podría causar arterioesclerosis y trombosis incluyen: 1) inhibición de la polimerización de la elastina y desintegración de la elástica interna; 2) hiperplasia de las células musculares lisas y aumento de la síntesis del tejido conectivo extracelular; 3) degradación del glicocálix vascular y de la membrana basal debido a una acumulación de proteiglicosaminoglicanos; 4) activación de algunos factores de la coagulación; 5) estimulación de la síntesis de tromboxanos B2 por las plaquetas; 6) disminución de la producción de sustancias vasorrelajantes y antiagregantes del endotelio, tales como el óxido nitroso, y 7) inhibición de la proteína C. La H es un factor de riesgo de trombosis independiente de los factores trombogénicos convencionales (alteración de la proteína C, proteína S, factor V y antitrombina III), pero cuando coexiste con alguno de ellos el riesgo de episodios tromboembólicos aumenta, lo que sugiere un efecto sinérgico.

Para la comprensión del papel fisiopatológico de la H en las enfermedades vasculares es necesario considerar el metabolismo de la homocisteína.

Metabolismo de la homocisteína.